阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来化疗思路的重生

阿尔茨海默染病，就是我们常称的老年性痴呆，这是一个千亿级别的市场，十分诱人，而且已20年来，缺乏治疗性新药了（PS：国际上绿谷上市了一个新药）。尤其最近5年，大量基于Aβ，Tau靶标的国际化药物，全部折戟沉沙，让人看不到新时代！可知另据：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默染病的药企和诊疗数据解读。不少人猜疑：从来不传统对阿尔茨海默染病的观念与Aβ有关，从来不或许前提是确的？

近期，戈奖得主Stanley B. Prusiner制作团队在《物理转化染病理学学》时尚杂志上发文[1]，以月所技术测定了百余份生命体大脑标本，推断出阿尔茨海默染病（AD）病人血清素不存在β糖样亚基和tau亚基的致病染病毒型式。而且倒是，年轻病人血清素的tau致病染病毒水准更高，40岁病人约是90岁病人血清素水准的32倍！

如果AD是一种双重致病亚基染病，染病理学十分困难由致病染病毒致使，糖亚基深褐色和轴突无法解释都只是致病染病毒的“遗体”，那么基本的治疗探索似乎将迎来一次天翻地覆的叠加。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在明白这个研究工作之前，我们先来明白明白致病染病毒吧。

至少大家都还记得下半年那段谈牛叹的日子。疯牛染病之可怕，在于它超强的病菌力、毅力的生存力和难以测定的行动力。这几点从地质学家名字“致病染病毒”这个单词开始就没有人有点大叠加。

作为生命物理界独树一帜的家常便饭“生物”，致病染病毒简直无敌了。首先它只是好似亚基，只凭自身就能让但会亚基染病变，完全蔑视中所心法则；其次致病染病毒或许无法或许就是，它比较稳定得或许无法用常规方法破坏，甚至还能在环境中所积累；最后，测定它很困难，潜伏期无论如何有点长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对致病染病毒和致病亚基PrP的研究工作获了生理学生理学或染病理学学奖。PrP即是疯牛染病的始作俑者，它引发的其他染病因还包括在其他动物中所的病菌性骨骼肌遗传性（TSEs），以及生命体中所的克雅氏染病（CJD）。

致病染病毒致使的骨骼肌大脑

图源 | wiki

但Prusiner指出，PrP不似乎是唯一的致病染病毒，肯定还有其他的致病染病毒和反之亦然的染病因不存在。

比如明白，脊髓冠心病染病因。

根据假设，致病染病毒所指的是由寄生物解码的亚基质的特殊构象，具备自我捕食控制能力[2]。那脊髓冠心病染病因确实很可疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森染病的α-突触核亚基，不就是瞎螺旋、瞎增殖、瞎或许就是死机械性这么个套路么。

事实上，确实有不少研究工作要用不止结果，Aβ和tau亚基可以在实验动物相互间相互病菌，所以地质学家们也把AD叫成致病染病毒样染病因。不过也是因为只在研究工作室里头看得见病菌，本质中所没有人染病例，所以这个“样”字不好去掉。

诊疗证据不久就来了。

2016年前后，两个科研人员制作团队分别推断出，给予过硬脑膜超级任天堂[3]和尸源小鼠治疗的病人，死后血清素不止现了大量的Aβ沉淀物。是下半年的治疗，让他们被Aβ病菌了。

tau亚基

发射光谱染色真是生命体与哲学上的鼓舞人心新发明！！

图源 | wiki

Prusiner提不止的理论上是，Aβ和tau亚基无论如何是两种致病染病毒，AD是一种双重致病亚基染病，只是这两种致病染病毒侵略性算是强、捕食慢，所以染病因十分困难速度慢罢了。

为了的测试这个理论上，最简单的自然环境是直接计算出来一下这俩“染病毒”的效价。放无论如何这是个不有点似乎的妹子。无论如何研究工作Aβ和tau亚基扩散都是用小鼠，耗时很长，似乎得几个月。在这个周期性上，取样是或许无法的。

这次，研究工作成果用了一种新技术，能够在细胞核中所透过分析，短短三天就可以测定不止致病染病毒水准，使取样带进似乎。

这个方法挺朴素的。先给细胞核里头的但会亚基接上黄色发射光谱亚基，但会情况下保健细胞核似乎会显出不止均匀的淡黄色，但经过致病染病毒感染，亚基们就似乎会异变结团，显微镜下可以看得见明亮的黄色发射光谱环纹。直接取样光环纹的分布，就可以计算出来不止染病毒的活动强度了。

过程

保健细胞核（左） 致病染病毒细胞核（任左）

研究工作成果共取得了一百多份大脑样本，其中所10份是非脊髓系统染病因致死病人的空白对照，7份来自性功能核上性麻痹（PSP）病人，3份来自大脑皮层基底膜变性（CBD）病人，37份来自散发性AD病人，47份来自堂兄弟性发染病AD病人，3份来自脑糖样血管染病（CAA）病人，8份来自多系统萎缩（MSA）病人。

这么明白染病名似乎比较陌生人，换个角度，PSP、CBD是tau亚基染病，CAA是Aβ染病，AD两种染病理学亚基都有，MSA则是α-突触核亚基染病（α-Syn）。

把这些大脑样本塑胶匀浆分别测定三种亚基致病染病毒活性不久，结果倒是相当截然不同的。该是tau亚基染病，那么就只有tau致病染病毒活性；该是Aβ染病，就Aβ致病染病毒活跃；AD两种致病染病毒都有，除MSA之外谁也不拔α-Syn致病染病毒的妹子。

PSP和CBD（蓝），散发AD（蓝），堂兄弟发染病AD两类不同突变（银带色、深蓝），散发CAA（银带），堂兄弟发染病CAA（粉），对照（灰）

而且在检查其他拔扰因素的时候，研究工作成果们推断出了一个很无聊的事情。AD病人血清素致病染病毒的活性，和病人的成年是成比例的！也就是明白致死年长越大，致病染病毒反而更加不活跃。

左Aβ任左tau

研究工作成果也顾及，这个区别似乎和表征水准本身也是有关的，所以又分别测定了Aβ和tau亚基的各种可纤、不必纤型式的水准。

Aβ的两种短肽和未经水解的APP亚基，虽然稍微有所，但也是保持随成年持续增长降低的。

Tau亚基就值得一提了。

首先，总的镁tau亚基水准和成年没有人关系；其次，总不纤性tau亚基随成年持续增长增加；再次，tau致病染病毒活性随成年持续增长降低；最后，不纤性磷酸化tau亚基（p-tau）——被指出与诊疗比较严重素质有关——随成年持续增长降低。

根据研究工作成果的计算出来，tau致病染病毒和p-tau的氙大概是十年。举个值得注意，一个40岁染病死的人，血清素tau致病染病毒的水准似乎会是90岁亡者的32倍。

不必纤tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是明白啊，染病因十分困难这个事情，跟致病染病毒活性关系比较大，和累积了多少轴突无法解释似乎没有人啥关系啊！

按这个自觉，针对β糖亚基深褐色和轴突无法解释的治疗就是……

把生命体的数据和小鼠对比一下，结果也是很值得一提的。研究工作成果记录了两种AD小鼠模型的血清素情况，大致是这样的：小鼠6-9个月大时不止现脊髓染病理学学症状，200-300天测定到致病染病毒活性，390天左任左开始不止现糖亚基深褐色，732天时致病染病毒活性仍在加强。

就……我也不明白明白啥。

总被AD震惊，无论如何是我们对AD有点无知。不明白别的，研究工作得最浅的这两种亚基，至今功能仍有争议，特别是Aβ的作用，众明白纷纭。有的研究工作成果指出，Aβ的沉积或许无关紧要；有的研究工作成果指出，镁Aβ具有一定的毒性；有的研究工作成果指出，Aβ问题在引发tau亚基的确误螺旋。

两大各的明白法，也两大各的支持依据。

那么我们能要用的，也就是随时被颠覆观念的匆忙了。

回应人文科学争议的时候，Prusiner常援引脊髓地质学家Bernard Katz的一句话：“有种地质学家，如果有得选，宁愿用同事的也不必他的术语！”[4]

期盼你们也这世界不该被假设。

编辑神叨叨

我就在自已啊，致病染病毒这么牛逼，甚至能有染病死动物→植被→寄生植物→其他动物这种散播都能，一般般的生物科学条件叠加都或许就是不死，你们明白再过个多少年，似乎会不似乎会植被水源大面积被致病染病毒污染呢……自已到了不少废土文学作品……

这就是另一个科幻恐怖故事了

摘要：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.